2.2.8.五味子成份对药物代谢Ⅱ相酶及雌二醇代谢的影响：外源性物质如药物及内源性物质如性激素，大多数在体内先经肝脏药物代谢Ⅰ相酶细胞色素P450(CytochromeP450)氧化，还原及水解后，生成低毒或无毒性代谢产物，然后再经药物代谢Ⅱ相酶如尿苷葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-Glucuronosyltransferase，UDPG-T)和谷胱甘肽-s-转移酶(Glutathione-s-transferase，GSH-S-T)的催化，分别与葡萄醛酸和谷胱甘肽相结合，形成水溶性复合物，随尿或胆汁排出体外，这是机体重要的解毒过程、五味子乙素和五味子酚能提高大鼠肝胞浆液中GH-S-T的活性，但是对微粒体UDPG-T代谢4-NP的活性无明显影响。临床和动物实际均证明、五味子能使异常升高的SGPT活性迅速降低，但对其降低作用机制的看法尚不一致。有人认为，五味子降SGPT作用的机制有下列几种可能性：对SG-PT的直接灭活；降低肝细胞膜对谷丙酶的漏出；加速SGPT的消除；减少肝细胞的坏死或损伤，直接抑制肝细胞内谷丙酶的活性或抑制肝细胞内谷丙酶的合成；其它机制。上述第1和第3种可能性已经排除，因为五味子及其某些成份如乙素并不直接灭活血清和肝匀浆中谷丙酶活性，亦不加速血清中外源性高谷丙酶活性的消失，五味子中凡能降低SG-PT的有效成分(乙素、丙素、醇乙、醇甲、酯甲、酯乙、酯丙、酯丁)均能明显降低动物肝内谷丙酶活性，而对谷草转氨酶(GOT)、乳酸脱氢酶及醛缩酶活性则无影响。从酯甲而言，在使肝谷丙酶活性明显降低时，其他组织如心脏和肾脏内谷内酶活性并无明显变化。将大鼠肝谷丙酶蛋白提纯，用免疫方法证明酯甲对肝谷丙酶蛋白量无明显影响，而谷丙酶比活性却明显降低。14C-亮氨酸掺入肝谷丙酶蛋白的实验表明：酯甲组酶蛋白中氨基酸的掺入率似乎略有增加，说明酯甲对肝谷丙酶的合成并无抑制作用。故认为：酯甲降SGPT的机制与抑制肝谷内酶活力有关。通过电刺激家突迷走神经引起肝谷丙酶释放增加的方法，观察到五味子粉剂饲喂家兔后，对上述谷内酶释放有明显抑制作用，对GOT释放则无作用。同时观察到肝脏谷丙酶活性明显降低。推测五味子可能是一种肝脏谷丙酶的可逆性抑制剂。但若五味子其降低SGPT作用是继发于对肝谷丙酶活性的抑制，那么则难以解释五味子仁醇提取物为何只对某些化学毒物引起的SGPT升高，而对强的松龙诱导所致的SGPT升高却无影响。另有作者认为，五味子的降酶机制是由于对肝细胞的保护作用。不能单纯用抑制肝细胞病变或增强其修复来解释，还应考虑五味子对肝细胞膜通透性等机能性影响。总之，对五味子降SGPT的机制作了一些研究，但对此还没有清楚地阐明，尚需进一步探讨。 关于四氯化碳损伤肝脏的机理目前亦有两种假说。有人认为四氯化碳在肝细胞内被细胞色素P450(以下简称P450)代谢激活后产生三氯甲基(＋CCl3)，它能引起内质网膜脂质的过氧化，使磷脂分子裂解，导致膜结构和功能的破坏。另有人强调，三氯甲基自由基与内质网膜的大分子如磷脂或蛋白质分子进行共价结合(不可逆性)，破坏了膜的完整性，引起细胞坏死。根据以上两种假说，刘耕陶等研究了五味子7种有效成分对四氯化碳引起肝细胞微粒体脂质过氧化及14CCl4与微粒体脂质共价键结合的影响。将五味子有效成分(最终浓度为10(-4)m)加入用苯巴比妥诱导的小鼠肝微粒悬液及含NADPH的缓冲液内，于37℃保温15分钟后，加四氯化碳0.5μl以引起微粒体脂质过氧化，测定过氧化的终末产物丙二酰二醛(MDA)的生成量。结果表明，乙素、丙素、醇乙、酯甲、酯乙均能不同程度地抑制MDA的生成，说明这些化合物能抑制四氯化碳引起的微粒体脂质过氧化。当上述各化合物事先不与NADPH还愿的微粒体温孵，其抑制MDA生成的作用不明显。为了解五味子有效成分抑制四氯化碳引起脂质过氧化作用与450的关系，用P450的特异性酶抑制剂－甲吡(Metyrapone)以抑制P450活性，观察其对五味子抑制MDA生成作用的影响。如五味子有效成分抑制MDA生成作用系通过P450，甲吡能完全阻断五味子对四氯化碳激发MDA生成的抑制作用，说明五味子抑制MDA生成的作用与P405有关系。在共价键结合实验中，上述凡能抑制MDA生成的五味子有效成分能明显抑制14CCl4与肝微粒体脂质的共价结合。<中医中药房，转载请注明来源！-www.zyzyf.cn www.baicaozixun.com>>(责任编辑：中药资讯) |
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